Em 28 de Setembro de 1998, Raccoon City se tornou uma cidade zumbi. Após avisos dos sobreviventes do chamado "Incidente da Mansão" não serem ouvidos, aos poucos uma misteriosa doença de pele se espalhou pela cidade e transformou a todos em mortos-vivos. Cabe a Jill Valentine, uma das sobreviventes da mansão, fazer sua última fuga, para longe de Raccoon City, e a única maneira é enfrentando o terror afora. Mercenários em uma operação especial da Umbrella, na verdade uma fachada para a empresa sair isenta de culpa, descem de helicópteros para buscar sobreviventes, mas logo são atacados e um por um morrem. Apenas 3 membros sobrevivem e fogem: Carlos Oliveira, Mikhail Sergeivitch e Nicholai Ginovaef.

Ao procurar refúgio na delegacia, Jill é surpreendida com o aparecimento de Brad Vickers ferido e visivelmente aterrorizado. Antes que algo pudesse ser feito, Nemesis, a arma máxima da Umbrella Inc. com a missão de eliminar os S.T.A.R.S restantes, surge, mata o piloto do Alpha Team e parte pra cima de Jill, pois ela é o último membro dos S.T.A.R.S que ainda estava na cidade.

Mikhail se sacrifica para salvar Jill de Nemesis e ela consegue fugir com Carlos Oliveria, graças a ajuda de Barry Burton, que os resgata de helicóptero. Dependendo das ações do jogador, Nicholai também pode morrer, mas em um arquivo em Gun Survivor, escrito após o incidente por ele, sugere que deixá-lo viver é o final verdadeiro.